Eje hipotálamo hipofisario en el stress y su tratamiento

EJE HIPOTALAMO HIPOFISIARIO ROL EN EL STRESS Y SU TRATAMIENTO
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El eje hipotálamo hipofisiario juega un rol central en el sistema endocrino. Organiza las respuestas hormonales apropiadas a estímulos provenientes de centros neurológicos superiores. Desde el punto de vista fisiológico el hipotálamo tiene parte del control de la secreción de las hormonas de la adenohipófisis y es el responsable de la producción de hormona neurohipofisiarias como ocitocina y vasopresina. A su vez la neurohipófisis y el hipotálamo son controlados por las hormonas de los órganos blanco; por ejemplo el cortisol inhibe la secreción de ACTH de origen adenohipofisiario y de CRH de origen hipotalámico.



Tabla de hormonas hipotálamicas y su acción en la hipófisis.

Hormona hipotalámica Función
TRH estimula liberación de TSH y prolactina
GnRH estimula liberación de LH y FSH
CRH estimula liberación de ACTH
GHRH estimula liberación de GH.
Somatostatina inhibe la liberación de GH (y TSH, prolactina)

Control hipotalámico de la adenohipófisis
Numerosas hormonas hipotalámicas llegan hacia la hipófisis a través de los vasos portales y así producen regulación de la función adenohipofisiaria. Estas hormonas hipotalámicas tienen una vida media corta en la circulación y actúan rápidamente en la hipófisis anterior en sus células blanco que tienen receptores específicos para ella. Su principal acción ocurre a nivel de la secreción de los gránulos que contienen hormonas preformadas y menos importantemente a nivel de la síntesis hormonal.

A continuación se enumeran las hormonas hipotálamicas y su principal función:

• TRH: hormona liberadora de tirotrofina. Estimula la liberación de TSH y prolactina.
• GnRH: hormona liberadora de gonadotrofinas. Estimula la liberación de LH y FSH.
• GHRH: hormona liberadora de GH. Estimula la liberación de hormona de crecimiento.
• Somatostatina: inhibe la liberación de GH.
• CRH: hormona liberadora de coticotrofina. Estimula la liberación de ACTH.
• Dopamina: inhibe la liberación de prolactina.

Regulación de la función de la adenohipófisis y hipófisis anterior
La regulación de la liberación de las hormonas de la adenohipófisis es un proceso complejo y el esquema más habitual se resume en la figura a continuación

Cabe destacar que muchos de los estímulos hipotalámicos están modulados por el feed-back negativo ejercido por las hormonas producidas por los órganos blanco. Esto se denomina feed back largo. El feed-back corto es el ejercido entre la hipófisis e hipotálamo. La influencia hipotalámica no sólo se ejerce por el nivel de secreción sino también por la pulsatilidad de las hormonas que allí se produce siendo ésta especialmente importante en la secreción de GnRH.
Hormonas de la hipófisis anterior.

Las seis principales hormonas producidas por la hipófisis anterior son: ACTH, GH, prolactina y las hormonas glicoprotéicas que corresponden a LH, FSH y TSH.

Hormona de crecimiento
La hormona de crecimiento es una hormona peptídica que tiene una amplia variedad de actividades biológicas, siendo la principal la promoción del crecimiento. Sus efectos biológicos se producen de forma directa o indirecta mediada por factores de crecimiento especialmente los factores de crecimiento insulino-símiles (IGFs) producidos en el hígado y otros tejidos. El factor de crecimiento más importante es el IGF1.

Efectos directos de la hormona de crecimiento
• Disminuye el transporte de glucosa y su metabolismo a través de una reducción de los receptores de insulina.
• Aumenta la lipólisis disminuyendo el tejido adiposo en forma localizada por liberación de ácidos grasos libres para servir de sustrato en los músculos.
• Aumento del transporte de aminoácidos hacia el músculo hígado y células adiposas.
• Aumenta la síntesis de proteínas a nivel de diferentes órganos.
• Aumenta la producción de IGF a nivel hepático y en otros tejidos como el hueso y otros tejidos conectivos donde tienen una acción local.
• Aumenta la diferenciación fibroblástica favoreciendo la formación de tejido adiposo y cartilaginoso.

Como efecto indirectos lo más importante es la promoción del crecimiento y de otros efectos endocrinos que se llevan a cabo por la mediación de factores de crecimiento ocurriendo esto a nivel del hueso, tejidos blandos, gónadas y vísceras.

La regulación de la secreción de GH es compleja y depende del estímulo hipotalámico de GHRH, de la inhibición hipotalámica a través de la somatostatina, del feed-back negativo producido por IGF1. Existen otros estímulos como el sueño profundo que inducen la secreción de GH. El ejercicio y el estrés también son secretagogos para GHRH y a su vez GH.

Prolactina
La prolactina es una hormona peptídica que se forma en las células lactotropas de la adenohipófisis. La principal y más de las acciones de la prolactina es estimular la lactancia en el período postparto. Actúa sobre el tejido mamario ya preparado por la acción de los estrógenos, estimulando su crecimiento y manteniendo la secreción de leche.

La regulación de la prolactina tiene un mecanismo algo diferente a las otras hormonas adenohipofisiarias. Esta hormona está sometida a un control negativo tónico permanente de la dopamina proveniente de la región hipotalámica. Por el otro lado la secreción de prolactina es estimulada por la secreción de TRH. Diversos hechos inducen al hipotálamo a disminuir la secreción de dopamina aumentando consecuentemente la producción de prolactina.

Entre éstos se encuentran el estímulo de succión y cualquier otro estímulo a nivel del pezón y situaciones que ocasionan estrés (cirugía, enfermedades graves incluso una punción venosa para tomar el examen). Existen múltiples agentes farmacológicos que pueden influir en la secreción de prolactina ya sea por inhibir la síntesis de dopamina (lo que lleva a un aumento de la secreción de prolactina) o por ser agonistas dopaminérgicos como ocurre con la L-Dopa o bromocriptina. Estos últimos disminuyen la secreción de prolactina

ACTH
La hormona adrenocorticotrófica es un péptido de 39 aminoácidos secretado desde la hipófisis en una gran cadena aminoácidica llamada proopiomelatonocortina, que contiene, además del ACTH, la hormona melanocito estimulante, la hormona lipotrófica y beta endorfina.

La ACTH ejerce su acción sobre la corteza suprarrenal. Estimula la síntesis de esteroides suprarrenales especialmente glucocorticoides y andrógenos. Tiene además un efecto trófico sobre el tejido de la corteza adrenal.

La regulación de la secreción de ACTH depende de múltiples estímulos: el CRH de origen hipotalámico estimula su producción. Este a su vez es regulado por factores dependientes del sistema nervioso central como por ejemplo el estrés. A su vez el cortisol ejerce un feed-back negativo directamente a nivel hipofisiario y a nivel hipotalámico. La vasopresina parece tener también un poder secretagogo sobre CRH.

Una de las características de la secreción de ACTH es su ritmo circadiano, regulado por los ciclos luz-oscuridad. La concentración de ACTH está en su punto más bajo alrededor de medianoche y aumenta progresivamente hasta alcanzar un peak matinal declinando después lentamente.

Tiene un ritmo relativamente inverso al de secreción de GH. El estrés inducido por el dolor, temor, fiebre e hipoglicemia también son estimulantes de la secreción de ACTH y pueden usados desde el punto de vista clínico para evaluar reserva de ACTH.
TSH

La TSH es una glicoproteína formada de dos cadenas de aminoácidos la subunidad alfa y la subunidad beta. La subunidad alfa es igual a la de otras hormonas glicoprotéicas hipofisiarias como la FSH y LH, siendo la cadena beta la encargada de dar la especificidad de acción a cada una de ellas.

La TSH es el principal regulador fisiológico de la glándula tiroides. Estimula la captación de yodo, la síntesis protéica y la replicación celular en el tejido tiroideo. Regula así la formación de las hormonas tiroideas.

La regulación de TSH ocurre a diferentes niveles. El TRH estimula la síntesis y liberación de TSH. A su vez, la TSH estimula la hormonogénesis en la glándula tiroides y la liberación de las hormonas tiroidea T4 y T3. T4 ejerce un efecto de feed-back negativo a nivel hipofisiario e hipotalámico.

La secreción basal de TSH depende un efecto tónico positivo del TRH hipotalámico. La acción del TRH es muy rápida (día AMP cíclico) mientras que el feed-back negativo ejercido por las hormonas tiroideas requiere un período de tiempo más grandes para ser observado.
Gonadotrofinas

La LH y la FSH se secretan por las células llamadas gonadotropos ubicadas en la hipófisis anterior. Son hormona glicoproteicas compuestas también de dos subunidades alfa y beta.
En el mecanismo de acción es levemente diferente en los hombres y en las mujeres. En las mujeres la LH inicia la esteroidogénesis en los folículos ováricos, induce ovulación y mantiene la secreción de progesterona por parte del cuerpo lúteo. En los hombres la LH estimula las células de Leydig del testículo para producir testosterona.

La FSH actúa en las mujeres estimulando el desarrollo de los folículos ováricos y su secreción de estradiol. En los hombres estimula la espermatogénesis y la producción de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). En ambos sexos la FSH aumenta la secreción de una glicoproteina gonadal llamada inhibina que a su vez ejerce un feed-back negativo en la FSH hipofisiaria.

El control de las gonadotrofinas se ejerce a diferentes niveles. El GnRH de origen hipotalámico ejerce un efecto regulador positivo en la LH y FSH. La secreción de ambas hormonas se inhibe con altas concentraciones de esteroides gonadales como testosterona o estradiol. La FSH se inhibe también por la producción de inhibina. En las mujeres existe un efecto diferente de feed-back positivo provocado por concentraciones altas y mantenidas de estrógeno que producen un peak de LH en el período inmediatamente antes de la ovulación. La secreción de GnRH es pulsátil y produce una secreción de LH también pulsátil cada 90 minutos. Este patrón es importante en la acción de las hormonas y debe ser considerado en la medición de gonadotrofinas.

Fisiopatología de las hormonas de hipófisis anterior
Todas las hormonas de la hipófisis anterior pueden alterarse ya sea por sobresecreción o por disminución de ella. La hipersecreción hormonal suele ser de una hormona aislada y en general es producido por una tumor adenohipofisiario. El déficit hormonal puede ser aislado o multiple como ocurre por ejemplo en el caso de tumores que destruyen la hipófisis.

Hipopituitarismo
El hipopituitarismo se refiere a la ausencia de una o más hormonas de la adenohipófisis y puede ocurrir por una destrucción de la glándula pituitaria o secundario a un déficit de factores hipotalámicos. En esta última circunstancia ocurrirá una disminución de las hormonas hipofisiarias con excepción de la prolactina (que aumentará al perder la inhibición tónica de la dopamina).

Causas de hipopituitarismo
1. Alteración de hormonas hipotalámicas
2. Deconexión del eje hipotálamo hipofisiario: tumores, trauma, infecciones del tallo hipofisiario
3. Aplasia o hipoplasia pituitaria
4. Destrucción hipofisiaria: tumor, cirugía, infarto, radiación
Efecto del déficit de GH

En los adultos, la pérdida de la secreción de GH puede ser parte del proceso fisiológico del envejecimiento. La pérdida más aguda o acelerada por alguna patología hipofisiaria no conlleva necesariamente síntomas clínicos evidentes. En algunos casos puede manifestarse como una menor respuesta al estrés como por ejemplo a la hipoglicemia, condición en que normalmente existe un aumento de hormona de crecimiento entre las otras hormonas de contrarregulación.
En sujetos más jóvenes y en especial en niños la pérdida de secreción de GH lleva a una pérdida de la velocidad de crecimiento y a marcadas alteraciones metabólicas como son la acumulación de grasa corporal y la disminución de las masas musculares.

Efecto de la disminución de la secreción de ACTH
El ACTH controla la secreción de cortisol y andrógenos adrenales. En condiciones de ausencia de ACTH ocurrirá una disminución de la secreción de cortisol lo que conducirá a hipoglicemia y debilidad (ver más adelante hipocortisolismo en capítulo de suprarrenales). En los hombres el déficit de andrógenos suprarrenales no es clínicamente aparente debido a la alta tasa de secreción de andrógenos testiculares, pero en las mujeres la deficiencia de ACTH puede llevar a disminución del vello axilar y púbico y a disminución de la líbido. Los síntomas más importantes están dados por el déficit de cortisol.

Efectos de la pérdida de secreción de gonadotrofinas
En el caso de las gonadotrofinas, existen además de las causas clásicas de hipopituitarismo algunas alteraciones funcionales en la secreción de GnRH que pueden producirlas. La secreción de GnRH es extremadamente vulnerable al estrés físico y sicológico, a los cambios de peso importantes, al ejercicio físico excesivo, etc. Además el GnRH puede ser inhibido cuando existe aumento de la secreción de prolactina. La disminución de secreción de GnRH y todas las otras causas de hipopituitarismo conducirán a un hipogonadismo hipogonadotropo. En las mujeres esto producirá disminución o ausencia de la actividad ovárica perdiéndose la ovulación y posteriormente perdiéndose la secreción estrogénica lo que lleva a una amenorrea secundaria. En el hombre esto producirá impotencia e infertilidad. Cuando el déficit de gonadotrofinas ocurre en los niños o en adolescentes puede producir un retraso o ausencia de la progresión puberal.
Efecto de la pérdida de TSH

La pérdida aislada de TSH es muy infrecuente. La disminución de TSH produce una disminución en la secreción de hormonas tiroideas y, dado su estímulo trófico para el tejido tiroideo, una atrofia de la glándula.

Efecto de la pérdida de prolactina
Se produce sólo por destrucción pituitaria ya que la influencia del hipotálamo sobre la secreción de prolactina es inhibitoria. Con excepción del momento de la lactancia el déficit de prolactina no tiene traducción clínica.

HIPERSECRECION DE HORMONAS ADENOHIPOFISIARIAS
La causa de hipersecreción hormonal se debe generalmente a adenomas de la región adenohipofisiaria. La presencia de un tumor hipofisiario secretante provoca un cuadro clínico en base a la hormona que esté en exceso y al daño que el tumor produzca en el resto de la hipófisia normal.
Hipersecreción de prolactina

La hiperprolactinemia puede estar causada por tumores o por cualquier medicamento o circunstancia (ej: interrupción del tallo hipofisiario) que inhiba la secreción de dopamina del hipotálamo.

La hiperprolactinemia se manifiesta en la función reproductiva inhibiendo la pulsatilidad del GnRH y con esto, alterando la secreción de LH y FSH. En un primer nivel se altera la pulsatilidad, mantiendose la secreción de LH y FSH y por lo tanto manteniendo la secreción de estrógeno o testosterona. Si la hiperprolactinemia es más intensa y más larga se inhibe completamente la secreción de GnRH y por lo tanto también de LH y FSH produciéndose una hipogonadismo hipogonadotrópico con disminución de estrógenos o testosterona.

Clínicamente la hiperprolactinemia se manifiesta en las mujeres por secreción de leche sin que corresponda a una lactancia fisiológica (los hombres no tienen galactorrea porque les falta la preparación mamaria con estrógenos).

Una causa destacable de hiperprolactinemia es el hipotiroidismo primario que produce aumento de TRH, que estimula la secreción de prolactina.
Efecto del exceso de ACTH

Los tumores productores de ACTH provocarán una estimulación tónica, sin ritmo circadiano ni regulación de las glándulas suprarrenales produciendo una hiperplasia de éstas. Esto lleva a la hipersecreción de cortisol y de andrógenos suprarrenales, que son los responsables de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. (ver mas adelante: Suprarrenales)

La mayoría de las veces los tumores productores de ACTH cosecretan hormona melanocito estimulante la que producirá a su vez pigmentación de la piel.
Efecto de la hipersecreción de GH

La hipersecreción de GH produce efectos diferentes si esta ocurre en la etapa normal del crecimiento o si ocurre en los adultos. En los niños y adolescentes jóvenes, que mantienen su cartílago de crecimiento abiertos, la hipersecreción de GH producirá un crecimiento contínuo excesivo.

Si esta hipersecreción ocurre en un adulto con sus cartílagos de crecimiento fusionados el crecimiento óseo se manifestará como engrosamiento de ellos especialmente en las manos, pies y mandíbula. Podrá haber también aumento de tejidos blandos y de algunas vísceras (por ejemplo aumento de los pliegues cutáneos, crecimiento cardíaco, macroglosia). Además de los factores relacionados con el crecimiento, el exceso de GH aumenta la glicemia; esta lleva a una hipersecreción de insulina, hiperinsulinismo y resistencia a la insulina finalmente constituyéndose una diabetes mellitus. La GH produce además retención de agua y sodio y puede provocar hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca.